2017年8月30日上海健谈会:制药行业和研发机构新机遇的交流活动

By Meixi Chen, HCD Secretary, COO – Transcend Cytotherapy,

Email: meixi.chen@transcyto.com.

Panelists:

Host: Helen Chen(艾意凯咨询中国区负责人,也是中国生命科学领域负责人) – 艾意凯主要负责生命科学领域的商务咨询。今天讨论的话题是Pharma和CRO行业在中国的发展。首先概念解释:CRO全称是contracted research organization,很多人把C误解为clinical。虽然在座的很多人都是做临床的,但是CRO不仅做临床研究。CRO的业务覆盖从早期研发的化学,生物,动物实验到临床实验;覆盖从早期的基础科技研发到后期的批文申请。全球CRO市场规模大概400亿美金,中国大概40亿。中国在这方面发展其实很快。中国政府现在也很支持创新药开发,同时中国企业也在往外走,都推动了外包服务业务的快速增长。这一领域也受到投资者的关注。我们看到了很多的资本运作,包括近期药明康德的上市和退市,以及各种兼并和并购。总而言之,这是一个高速发展的领域。

问题 1: 各位的背景是?所在公司在价值链里所扮演的角色是?

  • 康越:我来自艾伯维,过去10年在雅培和艾伯维供职,再之前在勃林格殷翰。国内背景,工作的领域是临床研发。
  • 张丹博士:方恩医药董事长。方恩是一个典型的临床CRO,现在大约有1400人,集中精力在创新药的全球报批,中美IND都做。我本人是临床医生出身,做了一年后就赴美学习公共卫生管理。曾于90年代时任昆泰第一任大中国区的董事长,那时中国还没有GCP(药物临床试验质量管理规范)。创业时就希望中国能加入ICH,但是没想到等了这么多年,但是希望现在加入ICH后,能够鼓励多中心的创新药发展。很多老朋友现在都开始创业了,都在百华协会里,这提供了一个很好的氛围。
  • 吕承博士:个人背景是临床药理学,现任科文斯中国早期临床开发战略和业务增长高级总监,我在药物研发的价值链上覆盖的是从首次上人体到概念验证这一部分,无论实验在中国还是美国做。科文斯在CRO领域里是很大的一个企业,美国母公司是Lab Corp,在上海有很完备的业务链,从早期药物发现,到动物实验,再到人体实验,包括中心实验室和生物分析等等服务都有。最近比较火的一致性评价和生物样本分析也是科文斯的传统强项。在座的几位都是老熟人和老领导。
  • Jayden Rogers:VP of Linear Clinical Research. Linear focuses on early stage clinical trials: phase I, II usually. Based in Australia but clients all come from US and China. Background: Med device, biotech, and MBA.

问题 2: 各位中国区域的业务是怎么增长的?是服务哪些客户和做哪方面的项目?(What is driving your business growth in China today? Type of customers, projects and etc.)

  • Jayden Rogers3 years ago 80% of our clientele came from the US, it’s still growing, but the number of clients from China is growing rapidly as well. We work with some top biotechs seeking access to global market. What has been driving our growth is rooted in the growth in China’s innovative therapies, like the ones Zai Lab is doing, the other thing is the growing complexity of early phase clinical trials. We do a great deal of oncology trials and these have become more complex: protocols and patient recruitment both got more difficult – which requires specific expertise. The third thing is Australia’s macroeconomic environment is adding to our favor.
  • 吕承博士:在大约十年前科文斯这样的国际CRO服务的大多是罗氏和GSK这种国际大公司的全球外包的三期业务。然而从三四年前开始我们看到明显的趋势,即很多中国公司开始有出海的愿景,他们也有做的很成功的例子,像百济神州和再鼎医药。现在越来越多的biotech们都有很好的国际视野,在进行药物开发时都会考虑中美双报,或是中欧或中澳。这个和中国的药物研发逐渐从仿制药转到创新药有关,也和现在中国有更多更好的化合物有关,像埃克替尼可能是第一个中国研发,在西方获批,中国科学家在ASCO会议上报道过的新药。从CRO的角度来说,越来越多的中国客户开始有这个需求,科文斯在这一方面的业务也是增长的非常快的。
  • 张丹博士:其实方恩的业务是早期晚期都有的,比较平衡。我先讲一个问题:为什么已经有科文斯这种公司了,方恩还能成长为国内的CRO呢?10年下来回头看,当时我本来没有计划回来创业,政府请我们回来解决中国临床数据不受国际接受的问题。刚开始我不觉得这件事能做到,但是回来参观的时候,发现了一个未被满足的市场需求:我当时任职昆泰大中国区的时候,那时候中国没有GCP。昆泰虽然在建立标准的过程中帮了很多忙,但当时昆泰和科文斯是不接受国内客户的,客户都是全球前30大的药厂。而国内成立的CRO只做简单的注册报批,完全没有能力承担国际多中心临床实验,也没有做创新药的经验。而国内的政府支持 / VC支持的单一项目创新药企业既付不起国际CRO的费用(即使付得起,也怀疑国际CRO派来的人的经验),又不信任国内的CRO(容易成为学习的牺牲品),因此需要高质量但是低成本的CRO,怎么解决低费用高质量问题?方恩当初收到了政府3300万人民币的支持,不占股,因为资产都是属于政府机构的,方恩只有使用权。但政府的支持是方恩今天能到1400人规模的主要原因。方恩今天有80多个国内外1.1类新药在临床或注册阶段,而且目前不接小分子质量一致性评价的产品。我们提供的服务主要是创新药,重点在国际化。集中在注册阶段,现在有22个全职注册人员,过去10年在大陆注册了110次IND/NDA,成功了109次,这是很难企及的记录。临床强调的国际多中心,而且主要是海外客户。我们1400人一半在国内,一半在国外。中国加入ICH后,将来可能会服务更多的中小型公司。

问题 3: 为什么在有这么多CRO的情况下,艾伯维还是坚持做自己的临床实验而非外包?

  • 康越:我在艾伯维将近 10年一直是方恩和科文斯的客户,很多III期研究中心实验室都是科文斯。今年5月底在ChinaBio会上也遇到了Linear同事,讨论澳大利亚的一期研究。艾伯维过去10年在中国临床研究主要是三个治疗领域:一是肿瘤(包括实体瘤和血液肿瘤),二是丙肝HCV,第三个就是自身免疫性疾病。我的KPI就是怎样尽快推动新药在中国注册。我刚加入艾伯维的时候,遇到张丹博士,就讨论过这个问题。其实一个团队能做的事情很有限,只有把整个行业力量(内部和外部)都整合在一起,所有的有效经验和做法都整合才能推动尽快成功注册。四年多以前很多同事都觉得在中国做药物研发非常困难,但是一起坚持下来了。
  • Helen:可否解释下从药企的角度来说哪些业务会自己做,哪些会外包吗?尤其在中国的环境下?
  • 康越:从艾伯维经验看,每个领域都会找到最好的人来做事。但是有些需要外包:1. 中心实验室(central lab) – 这是行业共识;2. 实验室分析 – phase I和 PK研究,现在PG也出现了。另外一些特殊人群的生化指标的检测,尤其是Biomarker。对于制药公司而言,要么自己建实验室,要么找到稳定合作伙伴。制药公司可能更希望找到好的伙伴。举例来说,乳腺癌BRCA突变检测 – 它并非单个而是序列突变,所以必须要一个来自大样本的长期积累的数据库,就需要长期稳定合作关系。在专项技术越来越发达的情况下,一个药企无法解决所有的问题,所以要各方的合作来发展出一个完整的产业链。

问题 4: 中国政府从国务院到药监局都对于药物创新大力支持,期望更多的缩短药物上市的期限,这些政策的改变对于各位在研的项目和业务有什么影响,你们有什么期望?

  • 张丹博士:去年3月和5月所做出的改变都是为进入ICH做准备,这看起来是对创新药有利,但是其实对于整个产业链都是利好。在我在昆泰工作的时间内,发生了日本加入ICH(虽然是创始国,但是日本迟迟未能接受这些规则),昆泰在日本的headcount增加了10倍,因为当时日本药企内部说英文的人都不多。国内所有的企业,单独完成ICH的所有指南其实都有很大的挑战。对于国内的临床CRO来说,首先就需要自己能满足ICH的要求。方恩为此换了整整一批管理人员:在BD,clinical operation,临床注册,medical affairs等各个领域。这些人中有来自于国际药企的,国家药监局的,以及来自于整个欧美的背景,就是在适应ICH对于方恩提出的挑战。同时中国进入ICH对于美国企业影响最大,他们仍处在观望和怀疑状态,是否中国真的在适应ICH,还是仅是外表。对于方恩来说,ICH的影响是很深远的,不但提出了挑战,但是也大大的增加了客户群。
  • 吕承博士:其实从15年开始,CFDI的现场核查就在业界引起了广泛关注。我们觉得这对于整个行业来讲是好事。近期我们也看到CDE开始施行开放讨论的机制,并非机械的按照规则和指南,我们看到了很多成功案例,而并非简单的check boxes。从政策层面我们确实看到了中国在鼓励创新,加速药物研发。
  • Jayden: speaking from a clinical perspective, from the last 12 months, our clients are sending more global therapies into the clinic. We spoke with one client today who is looking to do a trial that can only be conducted in 1 of 4 sites globally, which is really novel technology, which is an indicator of how innovative the therapies have become. My colleagues have seen more innovative and more complex studies coming our way, several oncology drugs are first in class coming out of China.

问题 5: So Jayden has seen more innovation coming from China, Levy and Dan, have you seen the same thing?

  • 吕承博士:肯定的,我们可以看到中国的很多客户真的做的是first-in-class创新药,而且很多药企不仅仅是在自己研发技术,而且他们开始建自己的BD团队,对好的资产进行收购。从科文斯的客户来看,中国的客户有一大半是做创新药的,他们要么是做first in class要么就是best in class。
  • 张丹博士:我们公司做的就是创新药,看到的这个趋势很明显。一个有指导意义的迹象是去年JP Morgan大会有超过2000中国人参会。你会看到很多公司的董事长和总经理带着孩子做翻译,而他们的动机非常简单 – 买产品/技术中国区的权益。我们也看到越来越多的中国客户把Phase I放在欧美做,然后late stage clinical trials放在中国。另外现在也很难鉴定公司的国籍 – 有不少中国人在美国设立公司,资金来自于中国,主要做资产收购。加入ICH之前中美就已经不是独立的R&D market了,加入ICH之后,就更像是一个合并的大的R&D market。十几天前NY Times登了一篇文章,说美国的oncology clinical trials太多了,病人太少了。这篇文章没有看到中国,最大的肿瘤病人群在中国,而很多人无法进入clinical trials。有了ICH,NY Times这篇文章就没有太大意义了。

问题 6: 接着这个话题,为了创新国务院定制了MAH的政策,这样让一些小的机构可以让别人做CMO,而自己无需建厂也可以拥有创新药,这对小型创新药物研发机构是很大的鼓励,这一方面张丹博士您觉得是否国外的公司也可以在中国这样做?即寻找一个CMO然后进行生产销售,这样对于中国创新药有多少促进?康越您觉得对艾伯维的打击会有多大,考虑到你们已经投入了大量的资金建立生产线?

  • 张丹博士:MAH现在大陆仍是在试点,但是以后一定会成为永久的政策。5月11号发表的征求意见稿里的4点,有一点专门提出在任何国家生产都可以,不需要CPP,就可以直接带入中国,只要manufacturing site能满足CFDA的审查要求。从这一点来说,生产本身已经不再成为阻扰创新的因素了,是完全独立的事情。如果看最近上市的公司,无论是新三板还是中小板,或是在香港挂牌的Wuxi Biologics,不止是国际上有很成熟的CMO了,在中国也开始逐渐成为一股势力。政策上无论是MAH,还是5月11日出台的满足ICH要求的文件,基本把这个问题完美地解决了。
  • 康越:要看药企的长远发展,pipeline很重要。在一个越来越好的政策法规环境当中,有竞争比没有竞争好。比如在HCV的DAA市场上,JNJ等曾经最先推出过与干扰素合用的DAA。当初定价非常贵,原因很简单,他们意识到后面有很多公司在追赶,所以作为第一个进入市场的产品,他们也要定很高的价格,把第一二年的钱都给赚了。同时,也促使很多公司把能拿出手DAA尽快放到市场;也有公司退出竞争,把资源配置到了其他方面。所以竞争推动资源优化。在中国,我们相信优秀人才竞争是第一位的。有好的人,又有好的产品,才能找到注册批准最优化的流程。所以我们欢迎好的竞争,这样能激发人的潜能,能推进更好的产品出现。我们觉得能帮病人解决一些问题,那就是最好的。

问题 7: 市场上现在有很多资金,很多投资,也有很多兼并和并购,例如Wuxi Biologics上市,之前科文斯被LabCorp收购,以及泰格医药收购方达医药。大家对于CRO这个市场下一步会往哪个方向发展有什么看法?有什么趋势应该关注的?

  • 康越:个人看法是CRO会向全产业发展。因为不缺钱,有钱就会去进行收购扩展业务。另外一个趋势就是走深,从自身发展和客户角度来说就意味着质量不断提高。国内CRO行业,包括从药企的客户角度来看,最近这几年都在经历严格考试 – 每次NDA核查都很挑战,过了才算是成功。大家如果能在这样逐渐严格的环境里适者生存,并且能发展的话,那么不管是走全还是走深,都是非常优秀的。
  • 张丹博士:方恩医药近年来做了两次并购,都是美国的CRO。第一次并购做了有三四年了,业务在并购之后涨了450%,那么第二个做了还不到一年,所以还没有业绩可以报告。我们并购的原因非常简单,我们国家过去很多人才,服务和资源都是没有的,只能靠并购来得到。还有其他的原因是地域考虑,我们现在因为上市的原因不能轻易进行并购,但是依然对市场充满浓厚的兴趣,这里面包含了很多优秀的人才不通过并购是无法得到的。我先前一直强调ICH,我们高管层为适应它做了很大的调整。另外,质量是我们的生存资本,到今天为止我们成功的应对了所有CFDA的检查,包括台湾和欧洲的检查,而质量的保证是要靠优秀的人员来管理的。
  • 吕承博士:根据近年的例子来看CRO并购的逻辑,买方一定会想我要什么?比如PPD买依格斯是为了进入中国,另外在上个月科文斯宣布买了Chiltern,是为了得到它在欧洲的中小客户。从卖方的角度上,可以想想自己的核心竞争力在哪里,想要寻求更好发展的话,什么是对自己更有利的?买方卖方很多时候是在互相转换的。国内的CRO行业机会下面几年应该主要是集中在I期研究中心,类似Linear的模式,可能有很好的发展前景。我们可以看到像药明康德这样的公司都开始自己建I期中心了,很多医院也有联系科文斯问能否合作建立I期中心,资本方可以关注一下这个热点。
  • Jayden:Linear is watching the consolidation of CRO industry from sideline, I think it’s very important to differentiate your product. Linear as an organization based in Australia, is not exactly in the M&A game, but rather in a collaboration game. We aim to collaborate across region (U.S., China), as the most important thing is to get the therapies to patients. As the recruitment of patients gets harder and the therapies get more complex, the compliance requires more collaboration.

Audience Q&A

问题 1 (Shawn from LeanDoc): Clinical operation remains heavy and largely manual, and with regulatory requirements get more strict, what are some challenges CROs are facing and how can technology help improve the experience?

  1. 吕承博士:我自己不认为clinical operation 是百分百procedure-driven的工作,它是一种science。首先第一个principle就是质量是不能被compromise的。其次你提到的complexity有可能是由于多维度造成的,有可能是因为整个设计不feasible才造成的。那这就需要clinical operations更早的介入,设计整个临床实验方案以及策略。另外,不知道complexity有没有可能是由于人员高turn over造成的?
  2. 问题补充:中国虽然病人很多,但是很多公司recruitment都是延迟了的;另外,clinical operation的高质量核查很重要,但是医院通常都很忙,那公司的监察员是不是够用?业内工作量都很大,但是能否高质量的完成有很多的difficulty.
  3. 吕承博士:困难是肯定存在的,包括医生们是否足够重视,CRO本身的ownership在哪里?可能是一个管理方面的问题,可以会后单独讨论,科文斯有很多解决方案。
  4. 张丹博士:这是全世界的共同话题,想出少的钱,短时间内完成高质量的任务是不可能做到的。我们很多客户都问这个问题。中国其实是不缺病人的,问题在于是否愿意花钱把这些病人找到,再送到指定的地方。另外,成本方面不能完全相信医生给你做出的承诺,要做出更合理的预算。Data要能和RCT做比较,是否unbiased?否则只能作为supporting data,如果要做pivotal indication study,质量不能跟RCT一样好的话,是不能用的。
  5. 康越:过去这些年临床研究经验告诉我们,pre-define tolerance room非常重要。如果你想得到最优数据的话,那是一套做法。如果tolerance room放到60-70%的话,也许可以接受但是投入完全不一样。
  6. Jayden:clinical trials are hard. Two things are really important: technology – we remain digital; and the other key thing is collaboration. In the future we think as the trials get more complex, optimal trial design needs to be an early consideration.

问题 2(杨超 from 昆泰):张总先前提到了各种ICH的利好,对于中国的中草药达到认可的指标和解释的话,有哪些壁垒?是否有什么成功的案例?

张丹博士:中国目前做到成药的,最靠近受到美国认可的就是天士力的复方丹参滴丸,它已经完成了III期临床,而且完成了Pre-NDA和FDA的讨论,另外它有一个很大的突破:即在PPE成分有差异的情况下能做一个单独的药并且能批下来,办法非常巧妙。今天因为时间关系不讨论了。还有一个很重要的进展,大概两个月以前,Bob Temple,美国FDA技术最高官员做了一个讲座,他说现在由于很多罕见病孤儿药例数非常少,如果是按原来的实验设计,多因子药物是需要很多病人做对照的,但是FDA马上会出一个指南,即原来一些需要病人做平行对照的指标可以用实验室指标来代替,这样会大大减少对病人数的需求,这个指南将适用于多组分的植物药。现在看来,美国非常可能会接受天士力的复方丹参滴丸,并且会进一步简化多组分药物的临床要求,可以用合适的实验室指标来代替部分临床终点。

问题 3(Helen):Jayden – we are talking about plant-based drug clinical trials and approval, in non-China regulatory based regions, any pathway like this in Australia?

  1. Jayden: we haven’t done any trials in this area, this is an area we haven’t had any exposure to. Maybe Levy has more experience.
  2. 吕承博士:我先前听到问题第一个想到的也是天士力,而且我同意张总的看法,不管它是多组分的每批含量有差异,但是即使每一个人每次吃同样的药物,从药代动力学的角度来说血药浓度也可能会有差异。

问题 4(Miliyun – 医学教育创业):我原来在GSK做operations,所以有想到一个问题,康先生您刚才提到做clinical operations应该要有一些tolerance,我就想到我们原来想做一些国际多中心实验的时候,很多时候到中国来找的sites都说做不到,包括华山瑞金等大医院,也需要多次调整方案。那么应该怎么解决这个问题呢?

康越:如果我们不考虑沟通因素,单纯看研究方案设计,那么我们通常会先看这个方案本身想要达到的目的是什么,一个临床研究不能回答太多的问题,否则方案设计会变得过于复杂。第二,如果就回答一个问题,那么入选排除标准如何设立?这个入选排除标准的tolerance程度不光是操作问题,其实是和我们想多精确地找到目标人群有关,那这里面有很大的调整空间。现在有个设计就是在responder里面继续去做,但是responder这个设计会使得我们的入选的带宽非常窄,好处则是已经把有反应的人抓进来了。这些都是sponsor的选择:第一,究竟想达成什么目标?第二,入选排除的标准设计成什么样?第三,用什么方法来检测想得到的效果,包括efficacy和safety?这些问题都会给医院的操作带来影响,那么我们这时就要考虑trade-off,肯定会有妥协,这个妥协就要考虑时间和投入成本,因为竞争公司,自身兴趣也会变动,那么我们多少投入多快能拿到结果?

问题 5(Shen – BI China Cardiovascular Dept):so you mentioned that we already have the government support, partners, many Chinese patients, and many international / local companies working on innovative therapies, but what we are lacking is hospitals / clinical centers. There is a lot of competition within the existing centers, as the hospitals will take on a lot of clinical trials, which they don’t have the resource to support. My question is that whether the Pharmas / CROs have any plan to change this? For example, is there any plan to provide training to the hospitals to make them qualified clinical centers?

  1. 张丹博士:必需的,但是我想指出的是,我们原来是封闭的系统,现在加入ICH后,培训也需要国际化。比如做I期,中国大陆能做创新药I期实验的不到10家,真正qualified的估计也就三家。那么现在加入ICH后,我们可以把国际专家请到中国来,一次指导10-20家机构,亲自做设计,做培训和监督他们,这样学的很快,而且可以把成本分担到多家机构上面,但这个必须要政府支持和允许,因为过去是被公立医院垄断的。
  2. 吕承博士:我觉得科文斯正在做这件事,我们和中国很著名的两个协会:专注肿瘤和非肿瘤的协会合作,基于研究者的需求跟他们共同为中国临床研究从业者提供培训。这个项目是也科文斯明年及后年的工作重点之一。